| Prednisolon - Pharmakokinetik |
|
|
Absorption
Glukokortikoide werden im Gastrointestinaltrakt vollständig absorbiert (Frey 1987). Dabei zeigen Tabletten eine deutlich verzögerte Absorptionsrate im Vergleich zu löslichen Formulierungen oder bereits aufgelösten Tabletten. Es wird daher vorgeschlagen, besonders bei Patienten mit diagnostizierter Malabsorption, die eine GK-Therapie benötigen, Prednisolon-Tabletten vor der Eingabe aufzulösen, um eine schnellere und bessere Absorption zu erreichen (Tse 1977).Verteilung
Die sehr lipophilen GK zeigt in allen Geweben eine gute Verteilung und passieren die Blut-Hirn- und Plazentarschranke (Hogger 2003; EMEA 1999f).Je nach Dosis werden jedoch unterschiedliche Quotienten zwischen Plasma- und Liquorkonzentration des Wirkstoffes erreicht. Die Applikation von 40 mg Prednisolon ergibt einen Liquor-Blut-Quotienten von 0,079, während nach einer Injektion von 6 mg Dexamethason ein Quotient von 0,152 ermittelt wird. Dies erklärt möglicherweise, dass sich bei der Therapie der Meningeosis leucaemica bei Kindern mit Prednisolon eine deutlich schlechtere Wirkung als mit einer "therapeutisch äquivalenten" Dosierung von Dexamethason erzielen lässt (Balis 1987).
Metabolismus
Alle biologisch aktiven Nebennierenrinden-Steroide, sowie deren synthetische Derivate, werden nach der Addition von Sauerstoff− und Wasserstoffatomen in der Leber, zu wasserlöslichen Derivaten konjugiert und via Urin ausgeschieden (Schimmer 2001).Prednisolon wird zum grössten Teil in der Leber metabolisiert (Tse 1977). Der Hauptweg des Metabolismus erfolgt über eine Reduktion an den Seitenketten des Moleküls (Vermeulen 1959).
Der Metabolismus Prednisolon zu Prednison ist reversibel (Barth 1994b; Frey 1987; Pickup 1979; EMEA 1999f). Nach einer Applikation von Prednisolon wird stets ein Anteil des Prednisolons in inaktives Prednison konvertiert (EMEA 1999f); die Interkonversionsrate zeigt dabei, je nach Prednisolonkonzentration, eine grosse Variationsbreite von 10 - 25% (Barth 1994b). Diese Interkonversion wird auch beim Menschen beobachtet und erreicht im Fliessgleichgewicht ein Verhältnis von 10 : 1 (Prednisolon zu Prednison) (Boudinot 1984a).
Pferde metabolisieren Prednisolon schneller als Rinder (Toutain 1985; Toutain 1984).
Elimination
Beim Menschen werden innerhalb von 48 Stunden über 90% des enteral oder parenteral verabreichten Wirkstoffes via Urin und 1 - 2% via Faeces ausgeschieden. 25 - 30% wird unverändert als Prednisolon (Hogger 2003) und 2,5% als Prednison ausgeschieden. Folgende Metaboliten können im Urin nachgewiesen werden: verschiedene Tetrahydroxypregnane, Trihydroxypregnane und Dihydroxypregnane, Hydroxyetiocholan und 6β-Hydroxyprednisolon (Vermeulen 1959).Beim Hund werden 10% des verabreichten Wirkstoffes unverändert als Prednisolon ausgeschieden (Tse 1977).
Bei Pferden dauert die renale Ausscheidung des Wirkstoffes, unabhängig von der Applikationsart (oral, i.m.), 3 Tage (EMEA 1999f).
Nach der intramammären Applikation wird bei Kühen 2,35 - 4,56% der verabreichten Dosis als Prednisolon und 0,26 - 0,46% als Prednison via Urin ausgeschieden. 0,045 - 1,42% der verabreichten Menge Prednisolon wird unverändert in der Milch gefunden (EMEA 1999f).
Bioverfügbarkeit
Die Bioverfügbarkeit liegt nach oraler Applikation für alle therapeutisch wichtigen GK bei über 80% (Hogger 2003). Die orale Bioverfügbarkeit von Prednisolon beträgt 82 ± 13% (Lew 1993; Kemppainen 1986).In einem Versuch mit 5 Pferden, die während 7 Tagen eine Dosis von 2,2 mg/kg Prednisolon in Tablettenform erhielten, wurde jedoch lediglich eine orale Bioverfügbarkeit von 65 ± 5,1% festgestellt (Peroni 2002).
Wirkungseintritt
Der Wirkungseintritt - gemessen an der Reduktion der Plasmacortisolkonzentration - erfolgt nach einer i.v. Injektion von 0,6 mg/kg Prednisolonnatriumsuccinat bei Pferden unmittelbar nach der Injektion (Toutain 1984).Ein zu reproduzierbaren Resultaten führendes Modell bezüglich der Pharmakodynamik der GK, ist die Lymphopenie-induzierende Wirkung. Nach oraler Applikation von 20 mg Prednisolon wurde beim Menschen bereits nach einer Stunde ein Wert von 85% des Ausgangswertes an Lymphozyten festgestellt. Der Zweistundenwert beträgt noch 60%, und nach sechs Stunden sind nur noch 40% der Lymphozyten im Blut nachzuweisen (Barth 1994b).
Wie im Kapitel Glukokortikoide - Pharmakologie beschrieben, ist der Wirkungseintritt auch von der Wirkstoffdosis abhängig. Bei sehr hohen Dosierungen ist schon innerhalb von Sekunden ein Effekt ersichtlich (Behrend 1997), der auf einer physiko-chemischen Interaktion mit der Zellmembran (Stabilisierung) beruht (Niedner 2001; Reinhold 2000).
Wirkungsdauer / -maximum
Die Wirkungsdauer von Prednisolon wird mit 12 - 36 Stunden angegeben (Behrend 1995). Die Wirkungsdauer von Prednisolon - gemessen an der Normalisierung der Lymphozytenzahl - beträgt ungefähr 18 - 24 Stunden (Barth 1994b).Im folgenden werden pharmakologische bzw. pharmakokinetische Eigenschaften von zwei verschiedenen Estern von Prednisolon verglichen: Prednisolon-21-Acetat versus Prednisolonnatriumsuccinat nach einer einmaligen i.m. Injektion von 0,6 mg/kg beim Rind (Toutain 1985). Die Veresterung mit Acetat führt zu einer erheblich verlängerten Resorptionshalbwertszeit. Bei mehrfacher Anwendung von langsamresorbierbaren Depotformulierungen steigt das Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen. Prednisolonacetat ist durch die verzögerte Resorption aus dem Depot zudem länger im Blut nachweisbar und führt folglich zu einer stärkeren Suppression der Cortisolproduktion.
Einfluss der Veresterung am Beispiel von Prednisolon
| Eigenschaften/Prednisolonderivate | Acetat | Na-Succinat |
| Wasserlöslichkeit | schlecht | gut |
| Resorptionshalbwertszeit | ca. 48 Stunden | 3,6 Stunden |
| Maximale Cortisolsuppression | 12 Stunden p.i. | 12 Stunden p.i. |
| Dauer der Cortisolsuppression | mehrere Wochen | 2 - 3 Tage |
| Nachweisbarkeit im Blut | ca. 6 Tage | 14 Stunden |
Nach einer i.m. Injektion von 0,6 mg/kg Prednisolonacetat beim Pferd beträgt die Wirkungsdauer gemessen an der Cortisolsuppression bis zu 21 Tage (Toutain 1984).
Wirkspiegel (Cmax, Tmax)
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (Tmax)
| Pferd: | nach 2,2 mg/kg p.o.: 45 Minuten (Peroni 2002) |
| Hund: | nach 2,5 mg/kg p.o.: 30 Minuten (Tse 1977) |
| Rind: | nach 22 mg intramammär: 1 - 2 Stunden (EMEA 1999f) |
| Mensch: | nach 30 mg p.o.: 1,5 ± 0,5 Stunden (Frey 1990b; Rohatagi 1997) |
Maximale Plasmakonzentration (Cmax)
| Pferd: | nach 2,2 mg/kg p.o.: 622 ± 138,7 ng/ml (Peroni 2002) |
| Hund: | nach 2,5 mg/kg p.o.: 160 ng/ml (Tse 1977) |
| Rind: | nach 22 mg intramammär: 23,2 - 40 µg/l (EMEA 1999f) |
| Mensch: | nach 30 mg p.o.: 458 ± 150 ng/ml (Frey 1990b; Rohatagi 1997) |
Eliminationshalbwertszeit
| Pferd: | nach 0,6 mg/kg i.v.: 99,5 Minuten (Toutain 1984) |
| Hund: | nach 0,6 mg/kg i.v.: 166 Minuten (Tse 1977) |
| Rind: | nach 0,6 mg/kg i.v.: 3,6 ± 1,177 Stunden (Toutain 1985) |
Plasmaproteinbindung
Die Plasmaproteinbindung von Prednisolon beträgt 60 - 95% (Newsome 1977; Lew 1993; Kemppainen 1986).Prednisolon wird im Plasma an drei verschiedene Proteine gebunden (Barth 1994b):
| - | das spezifische Cortisol-bindende Alpha2-Globulin (CBG) oder Transcortin |
| - | Albumin |
| - | Alpha1-Glycoprotein |
Während für endogene Glukokortikoide (z.B. Cortisol) die spezifische Bindung an Transcortin überwiegt, werden synthetische GK fast ausschliesslich an Albumin gebunden (Frey 1987). Eine Ausnahme stellt Prednisolon dar, welches wie Cortisol stark an Transcortin gebunden wird und wegen seiner hohen Affinität und gleichzeitig kleinen Bindungskapazität schnell gesättigt ist (Kietzmann 2002a; Frey 1987).
Prednisolon weist eine äusserst komplizierte, nicht-dosislineare Kinetik auf: je höher die Konzentration des Wirkstoffs im Plasma, desto geringer ist die Plasmaproteinbindung. Dieses Phänomen lässt sich mit einer im therapeutischen Dosisbereich nicht-linearen Proteinbindung erklären: mit ansteigender Plasmakonzentration wird in Abhängigkeit der Konzentrationssteigerung ein immer grösserer Prozentanteil des Wirkstoffes an das niedrigaffine Albumin gebunden (Lew 1993; Kemppainen 1986; Barth 1994b; Frey 1987; Frey 1990b).
Verteilungsvolumen
In einem Versuch mit Hunden wurde nach einer einzelnen i.v. Applikation von Prednisolonnatriumsuccinat in einer Dosierung von 8,8 mg/kg ein Verteilungsvolumen von 918 ± 107,9 ml/kg gemessen (Hankes 1985).Das Verteilungsvolumen von Prednisolon nimmt nach einer gewissen Therapiedauer zu. Mögliche Ursachen könnten eine gesteigerte Bindung an Proteine oder Gewebsstrukturen oder eine geringere orale Bioverfügbarkeit sein (Rohatagi 1997).
Clearance
Beim Hund wurde nach einer einzelnen i.v. Applikation von Prednisolonnatriumsuccinat eine Clearance von 3,96 ml/min/kg festgestellt (Hankes 1985). Während einer Infusion von 4,8 µg/min/kg Prednisolon wurde eine Clearance von 12,5 ml/min/kg bestimmt. Mit der doppelten Infusionsmenge (9,6 µg/min/kg) blieb der Wert für die Clearance mit 13,3 ml/min/kg praktisch unverändert. Die Clearance von Prednisolon ist beim Hund dosisunabhängig (Frey 1980e).Das Kaninchen zeigt, im Gegensatz zum Hund, eine dosisabhängige Clearance.
Bei Ratten wird beobachtet, dass die Clearance mit sehr hohen Prednisolondosen sinkt. Die Dosisabhängigkeit der Clearance hängt mit einer Änderungen der Wirkstoff-Proteinbindung zusammen (Frey 1987).
Auch beim Menschen scheint es in einem bestimmten Dosisbereich eine dosisabhängige Clearance für Prednisolon zu geben: Im Niedrigddosisbereich ergibt sich eine niedrige durchschnittliche Clearance von 9,8 ± 2,9 l/h; im mittleren Dosisbereich beträgt die Clearance dagegen 19,9 ± 6,5 l/h und bei einer hohen Dosis sinkt sie wieder auf Werte um 12,3 l/h (Barth 1994b; Frey 1987).
Eine lange Therapiedauer führt zur Steigerung der Prednisolon-Clearance. Dies ist wahrscheinlich auf eine Induktion hepatischer Enzyme zurückzuführen (Rohatagi 1997).
|
©2013 - Institut für Veterinärpharmakologie und -toxikologie, Winterthurerstrasse 260, 8057 Zürich, Schweiz
Es kann keinerlei Haftung für Ansprüche übernommen werden, die aus dieser Webseite erwachsen könnten. |