CliniPharm Wirkstoff: Polymyxin B

Polymyxin B - Chemie

CliniPharm
Wirkstoffdaten

Wirkstoffklasse:	Polypeptidantibiotika (Peptide / Proteine)
Synonyme:	Aerosporin; Bacillosporin; PB; PMB; PmB; PMXB; PX; PXB

CAS-Nummern:	Polymyxin B	=	1404-26-8	PubChem
	Polymyxin B-Sulfat	=	1405-20-5	PubChem
	Polymyxin B-Methansulfonat	=	1407-09-6	PubChem

Eigenschaften

Polymyxin B (Base)

Polymyxin B (PMB) ist ein natürlich vorkommendes kationisches zyklisches Dekapeptidantibiotikum (Hoeprich 1970; Weber 1979; Ziv 1978b), welches von Bacillus polymyxa gebildet wird (Ainsworth 1947; Bergan 1982; Benedict 1947; Schröder 1992). Der natürliche Lebensraum dieses weit verbreiteten Bakteriums ist der Erdboden (Swift 1948). Benedict und Langlykke waren die Ersten, welche 1947 berichteten, dass dieser Mikroorganismus antibiotisch wirksame Produkte bildet (Benedict 1947). Kurz darauf wurde das gleiche Bakterium unter dem Namen Bacillus aerosporus (Synonym von Bacillus polymyxa) beschrieben und die von ihm gebildeten Antibiotika Aerosporin oder Bacillosporin genannt (Ainsworth 1947); jedoch ist diese Substanz identisch mit PMB (Benedict 1947; Bergan 1982).

Bei PMB handelt es sich um eine amphipathische (Vaara 1983; Berg 1998; Berg 1996; Kroker 2002a) stark geladene, polare, schwache Base (Paulus 1964; Brownlee 1948) mit einem pKa von 8,9 (Bergan 1982) bzw. über 10. PMB ist positiv geladen (El Mashak 1980) und seine Nettoladung beträgt unter physiologischen Bedingungen (Storm 1977; Vaara 2008) +5 (Hancock 1999; Berg 1998; Berg 1996). Seine Lipidlöslichkeit ist sehr eingeschränkt. Diese Eigenschaft sowie sein relativ hohes Molekulargewicht von je nach Autor 1'100 (Moore 1984b) bis 1'500 (Stutchfield 1986; Berg 1998; Ziv 1982c; Berg 1996) sind verantwortlich für seine eingeschränkte Fähigkeit biologische Membranen wie die Blut-Milch-Schranke (Ziv 1975) zu durchdringen (Ziv 1982c). PMB ist ein schwach gelbliches Pulver (Plempel 1969), welches in Wasser (Dowling 2006b) oder physiologischer Kochsalzlösung bis zu einer Konzentration von 25 mg/ml (Jawetz 1961) gut löslich ist; dies gilt auch in Methylalkohol. In vielen Alkoholen sowie organischen Lösungsmitteln ist der Wirkstoff nur gering löslich (Plempel 1969).

PMB ist eine Mischung aus Polymyxin B₁ (PMB1) und Polymyxin B₂ (PMB2) (O'Neil 2001; Evans 1999a); diese unterscheiden sich nur in der Art der Säurekomponente (Hausmann 1954). PMB1 besteht aus L-α,γ-Diaminobuttersäure, L-Threonin, D-Leucin, D-Phenylalanin und 6-Methyloctansäure (Plempel 1969; Wilkinson 1964a; Hausmann 1956). Sein Molekulargewicht beträgt 1'201 - 1'203 (Plempel 1969; O'Neil 2001) und die Summenformel lautet C₅₆H₉₈N₁₆O₁₃ (Bergan 1982; O'Neil 2001). Pepsin scheint auf PMB1 keine Wirkung zu haben und Trypsin wirkt, wenn überhaupt nur sehr langsam (Hausmann 1956). PMB2 besitzt ein Molekulargewicht von 1'189,45 (O'Neil 2001) und seine Summenformel lautet C₅₅H₉₆N₁₆O₁₃ (Bergan 1982; O'Neil 2001).

Die Aminosäuresequenz dieses verzweigten Antibiotikums wurde von Hausmann (Hausmann 1956) sowie Biserte und Dautrevaux (Biserte 1957) abgeklärt und durch die Arbeit von Vogler et al. bestätigt (Vogler 1961). Das Peptid enthält 6 α,γ-Diaminobuttersäurereste (Paulus 1964), 4 davon im zyklischen Heptapeptidring (Feingold 1974), 2 Threoninreste sowie je 1 Leucin- und 1 Phenylalaninrest. Der endständige Diaminobuttersäure- und der Phenylalaninrest weisen die D-Konformation auf; alle anderen Aminosäuren gehören zur L-Serie. Die Seitenkette ist an einer γ-Aminogruppe des zyklischen Heptapeptides gebunden (Paulus 1964). Eine D-6-Methyloctansäure (Feingold 1974; Paulus 1964) ist vorhanden und über eine Amidbindung mit der α-Aminogruppe des endständigen Diaminobuttersäurerestes verbunden (Paulus 1964). Die funktionell aktiven Gruppen sind die γ-Aminogruppen des Peptidteiles (HsuChen 1973; Nakajima 1967). Das PMB-Molekül weist 2 hydrophobe Bereiche auf und zwar den Fettsäureteil am N-Ende sowie das D-Phe-Leu-Segment im Peptidring (Tsubery 2002). PMB besitzt die gleiche Struktur wie Colistin, enthält aber D-Phenylalanin anstelle von D-Leucin (Falagas 2005; Pristovsek 1999) an der Stelle 6 (Lewis 2004).

PMB weist in wässrigen Lösungen einen pH-Wert von 5,0 - 7,5 auf (Plempel 1969). Das Wirkungsoptimum des PMB liegt bei einem pH-Wert von 6,2 - 7,5. Im alkalischen Bereich ab pH-Wert 8 nimmt die Wirkung ab (Plempel 1969).

Die Standardisierung von PMB wird in internationalen Einheiten (IU) sowie oft auch auf Gewichtsbasis angegeben (Plempel 1969). 1 mg reines PMB (Base) entspricht 10'000 IU PMB (Segal-Maurer 1999; McEvoy 1992; Plempel 1969; Landman 2008).

Polymyxin B-Sulfat

PMB wird in der Sulfat-Form verwendet (Kroker 2003d; Plempel 1969; Everett 1980; Kroker 1999b), welches auch die mikrobiologisch aktive From ist (Evans 1999a). Es wurden bis zu 13 verschiedene PMB-Sulfat-Komponenten identifiziert und die Zusammensetzung der im Handel erhältlichen Präparate unterscheidet sich je nach Hersteller (Elverdam 1981).

Es handelt sich um ein weisses (Bergan 1982) bis cremfarbiges, geruchloses, hydrophiles Pulver (Ziv 1981c; McEvoy 1992) mit einem bitteren Geschmack (Bergan 1982). Der Wirkstoff ist in Wasser sowie 0,9% Natriumchlorid gut löslich, aber kaum löslich in Alkohol (McEvoy 1992) und sehr wenig löslich in Aceton, Chloroform sowie Äther. Das Sulfat ist in wässrigen Lösungen vollständig dissoziiert (Ziv 1981c). Wässrige PMB-Sulfat-Lösungen besitzen einen pH-Wert von 5 - 7,5 (McEvoy 1992). Bei einem sauren pH-Wert von 2 bis 6 sind wässrige PMB-Sulfat-Lösungen relativ stabil. Darüber sind die Lösungen der gelösten Salze viel weniger stabil als im trockenen Zustand (Orwa 2002).

Polymyxin B-Methansulfonat

Polymyxin B-Methansulfonat-Natrium ist ein Derivat des PMB-Sulfats und wird durch Umwandeln der freien Aminogruppen zu Methansulfonsäureradikale durch Behandlung des basischen Polypeptids mit Formaldehyd sowie Natriumbisulfit (Sulfomethylierung) gebildet (Clifford 1961). Es handelt sich um eine weniger toxische Form des Wirkstoffes (Al-Khayyat 1973b). Diese Reaktion führt zu neuen Derivaten, welche den grössten Teil der antibakteriellen Aktivität behalten (Al-Khayyat 1973a; Logemann 1955).

Der Wirkstoff ist wasserlöslich und in organischen Lösungsmitteln kaum löslich. Die Anzahl an veresterten Aminogruppen ist dafür entscheidend. Mit steigendem Grad an Methylsulfonierung kommt es in-vitro zu einer Abnahme der antibiotischen Wirksamkeit (Ziv 1981c).

Lagerung / Stabilität

Polymyxin B (Base)

Polymyxin B (PMB) ist als Pulver gut haltbar und stabil (Plempel 1969). Gelöst ist der Wirkstoff thermostabil, insbesondere bei einem pH-Wert zwischen 3 - 5. In stark saurem sowie alkalischem Milieu findet eine rasche Inaktivierung statt. Bei 4°C ist eine PMB-Lösung ungefähr 14 Tage stabil (Plempel 1969).

Polymyxin B-Sulfat

Im Handel erhältliches steriles PMB-Sulfat-Pulver sollte lichtgeschützt sowie bei Temperaturen unter 30°C gelagert werden. Wässrige PMB-Sulfat-Lösungen mit einem pH-Wert von 5 - 7,5 können für 6 bis 12 Monate bei 2 - 8°C ohne nennenswerten Wirksamkeitsverlust aufbewahrt werden. Der Wirkstoff sollte nicht in alkalischen Lösungen aufbewahrt werden, da er in solchen Lösungen weniger stabil ist. PMB-Sulfat wird durch stark saure oder alkalische Lösungen inaktiviert (McEvoy 1992).

Augensalben, welche PMB-Sulfat, Neomycin sowie Bacitracin enthalten, sollten im Kühlschrank bei Temperaturen zwischen 2 - 8°C aufbewahrt werden (Demuth 2008).

Kompatibilität

Polymyxin B (Base)

Polymyxin B (PMB) ist mit vielen Wirkstoffen inkompatibel, inklusive Amphotericin B, Cephalothin-Natrium, Chloramphenicolnatriumsuccinat, Chlorothiazid-Natrium, Natrium-Heparin, Nitrofurantoin-Natrium, Penicilline, Prednisolon-Natriumphosphat sowie Tetracycline (McEvoy 1992). Siehe auch unter Colistin.

Polymyxin B-Sulfat

In Lösungen ist Polymyxin B-Sulfat mit folgenden Wirkstoffen inkompatibel: Ampicillin, Cephalotin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Nitrofurantoin, Chloramphenicol, Chlortetracyclin (Kroker 2003a) sowie mit Kalzium- und Magnesiumsalze (McEvoy 1992).

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