CliniPharm Wirkstoff: Digoxin

Digoxin - Pharmakologie

CliniPharm
Wirkstoffdaten

Eigenschaften

Digoxin gehört zu den Digitalisglykosiden: diese besitzen eine positiv inotrope (Plumb 1999; Tilley 1977; Hamlin 1971; Darke 1989; Parker 1977; Strickland 1998), negativ chronotrope (Plumb 1999; Tilley 1977; Hamlin 1971; Stanley 1980a) und negativ dromodrope Wirkung (Plumb 1999; Atkins 1990). Die inotrope Wirkung wird durch das vegetative Nervensystem moduliert (Cook 1982a). Folgen dieser Wirkungen sind eine Erhöhung des Herzminutenvolumens (Plumb 1999) und eine Ökonomisierung der Herzarbeit (Plumb 1999). Der myokardiale Sauerstoffverbrauch wird herabgesetzt (Plumb 1999), die Entleerung der Ventrikel während der Systole verbessert und das Residualvolumen reduziert. Das ausgeworfene Volumen nimmt zu, die Herzgröße nimmt ab (Adams 1995b).

Wirkungsort und -mechanismus

Digitalisglykoside binden an die extrazelluläre Alpha-Untereinheit der Na⁺/K⁺-ATPase (Schütz 1998; Ungemach 1994c; Kelly 1996) und inhibieren so den Na⁺/K⁺-Austausch. Der verminderte Auswärtsstrom von Na⁺-Ionen und der verminderte Einwärtsstrom von K⁺-Ionen führt intrazellulär zu erhöhten Na⁺- und erniedrigten K⁺-Konzentrationen (Sponer 1996; Schütz 1998; Ungemach 1994c; Adams 1995b; Kelly 1996).

Die Aktivität der Na⁺/K⁺-ATPase ist bei digitalisierten Hunden im linken Ventrikel und in den Nieren deutlich niedriger als bei Kontrolltieren (Nechay 1981). Eine hohe extrazelluläre K⁺-Konzentration hemmt die Glykosidbindung an den Rezeptoren (Schütz 1998; Ungemach 1994c; Songu-Mize 1989). Die Herzfrequenz beeinflusst dabei die Wirkung von Digoxin auf die Aktivität der Na⁺/K⁺-ATPase, eine erhöhte Herzfrequenz führt zu einer erhöhten Wirkung und Gefahr der Intoxikation (Marsh 1981b).

Über einen Na⁺/Ca²⁺-Austauschmechanismus, der im Austausch mit Na⁺-Ionen einen transsarkolemmalen Ca²⁺-Transport vermittelt, wird die Ca²⁺-Konzentration intrazellulär erhöht (Ungemach 1994c; Adams 1995b). Die treibende Kraft hierfür ist der elektrochemische Na⁺-Ionen-Gradient (Schütz 1998). Diese geringe Erhöhung der Ca²⁺-Konzentration hat Triggerfunktion und bewirkt, dass bei einer Depolarisation der Zelle vermehrt Ca²⁺-Ionen aus den intrazellulären Speichern freigesetzt werden (Sponer 1996; Kelly 1996).

Die wichtige Rolle der Na⁺/K⁺-ATPase an erregbaren Zellen und Epithelzellen bedingt die kardialen und extrakardialen Wirkungen der Digitalisglykoside (Schütz 1998). Initial erhöht Digoxin bei Ferkeln auch die Na⁺-Konzentration in den Erythrozyten, nach 4 - 5 Wochen werden die Ausgangswerte wieder erreicht (Whittaker 1983). Chronische Digitalisierung führt beim Hund zu einer Ödematisierung (Waterlogging) der mesenterialen Gefäße ohne erhöhten intravaskulären Druck. Dies scheint Folge der Hemmung der sarkolemmalen Na⁺-Pumpe zu sein (Overbeck 1980).

Es existieren zwei Isoenzyme der Na⁺/K⁺-ATPase mit unterschiedlicher Affinität für Digitalisglykoside (Strophantin-G und Digitoxigenin), das Isoenzym mit hoher Affinität ist für die inotropen Wirkungen, das mit der geringen Affinität ist für die toxischen Wirkungen verantwortlich (Maixent 1987).

Inotropie

Digitalisglykoside erhöhen die Ca²⁺-induzierte Freisetzung von Ca²⁺-Ionen aus Vesikeln des kardialen sarkoplasmatischen Retikulums (McGarry 1993). Die erhöhte Ca²⁺-Konzentration hat eine verbesserte Interaktion zwischen den kontraktilen Proteinen zur Folge (Sponer 1996) und erhöht damit die Kontraktionskraft und -geschwindigkeit (Sponer 1996; Ungemach 1994c). In der Diastole wird die Wiederaufnahme der Ca²⁺-Ionen in die intrazellulären Speicher gefördert und damit die Relaxation verbessert (Sponer 1996).

Das vergrößerte Herzminutenvolumen reduziert den bei insuffizientem Herzen reflektorisch gesteigerten Sympathikustonus (indirekte Wirkung auf den Sympathikustonus zusätzlich zur den direkten Wirkungen; siehe vegetatives Nervensystem) und führt somit zu einer Normalisierung der Herzfrequenz (negativ chronotrope Wirkung) und zu einer Normalisierung des Tonus der Gefäße (Schütz 1998). Dadurch wird einerseits der myokardiale Sauerstoffverbrauch (Adams 1995b) und andererseits die Vor- und Nachlast gesenkt (Schütz 1998).

Erregungsbildung und -leitung

Durch die erhöhte intrazelluläre Ca²⁺-Konzentration wird die Inaktivierung der Ca²⁺-Kanäle beschleunigt und somit die Plateauphase verkürzt. Diskutiert werden auch repolarisierende K⁺-Kanäle, die durch hohe intrazelluläre Na⁺- und Ca²⁺-Konzentrationen aktiviert werden (Schütz 1998). Trotz dieser Verkürzung des Aktionspotentials ist unter Digitalisglykosidwirkung eher eine Bradykardie zu beobachten (Sponer 1996; Amlie 1980), da Digitalisglykoside auch eine Verlängerung der AV-Überleitungszeit zur Folge haben (Marr 1997; Kelly 1996). Ursache ist vermutlich eine Stimulation des Vagus (Sponer 1996). Auch die Überleitung im Vorhof wird verlangsamt (Sponer 1996).

Durch eine verlangsamte Überleitung durch den AV-Knoten (Stark 1995) wird die Siebwirkung des AV-Knotens erhöht (Schütz 1998; Detweiler 1977; Darke 1989), die effektive Refraktärzeit wird verlängert (Plumb 1999; Kelly 1996). Es kommt zu keiner Veränderung der Sinusfrequenz (Stark 1995), aber zu einer Reduktion der Herzfrequenz durch Verlängerung des PR-Intervalls (Runge 1986a).

Durch eine Zunahme des Vagustonus wird die AV-Überleitung verlangsamt, die Refraktärzeit verlängert, die ventrikuläre Antwort auf Vorhofflimmern reduziert (Strickland 1998). Die Freisetzung von Noradrenalin wird erhöht, die Aufnahme von Noradrenalin in das neuronale Gewebe gehemmt. Durch die Aufnahme von Digoxin in die parasympatischen Nerven wird direkt oder indirekt die Acetylcholinfreisetzung beeinflusst (Cook 1981a).

Die negativ chronotrope Wirkung des Parasympathikus beruht auf der Wirkung von Acetylcholin auf die K⁺-Kanäle. Acetylcholin erhöht den K⁺-Ausstrom und verzögert dadurch das Erreichen des Schwellenwertes, die Frequenz des Sinusknotens wird herabgesetzt. Da die Repolarisation durch den vermehrten K⁺-Ausstrom beschleunigt wird, nimmt die Dauer des Aktionspotentials ab. Über einen alpha-adrenergen Mechanismus führt Digoxin auch zu einer pulmonalen Vasokonstriktion (Mecca 1985). Durch die negativ dromodrope Wirkung des Parasympathikus werden Refraktärzeit und Überleitungszeit verkürzt (Adams 1995b).

EKG

Im EKG kommt die Verlängerung der atrioventrikulären Überleitungszeit in einem verlängerten PQ-Intervall (Sponer 1996; Ettinger 1966) bzw. einer Verlängerung des PR-Intervalls (Adams 1995b; Atkins 1990) zum Ausdruck. Diese Verlängerung wird teilweise schon als Beginn der toxischen Wirkungen bezeichnet (Adams 1995b). Die Änderungen des PQ-Intervalls treten dabei bei Digitoxin und Strophantin-G nicht zuverlässig auf, stellen also keinen verlässlichen Parameter zur Überprüfung des Wirkstoffspiegels und zur Diagnose einer frühen toxischen Wirkung dar (Gross 1973). Weiter können eine Verkürzung des QT-Intervalls, eine ST-Senkung (Plumb 1999) und eine dosisabhängige Verlängerung der Repolarisationszeit durch Digoxin und Digitoxin beobachtet werden (Amlie 1980).

Vegetatives Nervensystem

Durch Reduktion des bei insuffizientem Herzen reflektorisch erhöhten Sympathikustonus auf ein physiologisches Niveau wird die Ausschüttung von Aldosteron und von Kortikosteroiden normalisiert.

Digitalisglykoside wirken sowohl zentral (Strickland 1998) als auch peripher auf das Nervensystem (Cook 1981a). Digoxin bewirkt an der area centralis eine zentral vermittelte (Strickland 1998) Zunahme des Vagustonus (Schütz 1998; Marr 1997; Strickland 1998) und eine Abnahme der efferenten sympathischen Aktivität auf das Herz (Strickland 1998).

Im Bereich therapeutischer Dosen wird der Tonus des Sympathikus vermindert (Marr 1997; Schütz 1998). In höheren Dosierungen haben Digitalisglykoside jedoch eine Erhöhung des Sympathikustonus zur Folge (Kelly 1996).

Die negativ chronotrope Wirkung einer vagalen Stimulation wird durch Digoxin nicht verändert, die Verlängerung der AV-Überleitungszeit wird jedoch verstärkt. Die positiv chronotrope Wirkung einer sympathischen Stimulation wird reduziert, die positiv dromodrope Wirkung des Sympathikus im AV-Knoten bleibt unter Digoxinwirkung unverändert (Wallick 1983).

Niere, Salz- und Wasserhaushalt

Die Wirkungen der Digitalisglykoside auf Niere und Wasserhaushalt sind indirekter Natur. Das vergrößerte Herzminutenvolumen (Adams 1995b) und eine Sensibilisierung der Barorezeptoren in Vorhöfen, Ventrikeln und Lunge, welche die vegetative Regulation der Nierenfunktion beeinflussen (Thames 1982), führen zu einer verbesserten Nierendurchblutung (Plumb 1999; Schütz 1998; Adams 1995b). Aufgrund des erhöhten Herzminutenvolumens sind die Nierendurchblutung (Plumb 1999; Schütz 1998) und die glomeruläre Filtrationsrate (Nechay 1981) erhöht, eine erhöhte Diurese ist die Folge. Beides führt zur Ausschwemmung von Ödemen und Senkung der Vorlast (Plumb 1999; Schütz 1998). Eine Normalisierung der aufgrund der Herzinsuffizienz erhöhten Aldosteronproduktion und eine Reduktion der Reninproduktion sind weitere Folgen.

Elektrolyte

Digoxin führt zu keiner Änderung der Elektrolyte im Blut (Steiness 1978).

Gefäßsystem

Die Reduzierung des Sympathikustonus führt zur Nachlastsenkung und somit zur Durchbrechung des durch die verminderte Auswurfleistung des Herzen ausgelösten Circulus vitiosus (Schütz 1998).

Digitalisglykoside haben keine Wirkung auf den pulmonalen arteriellen Druck und systemischen vaskulären Widerstand (Sabbah 1993). Es kommt zu einer systemischen und pulmonalen Vasokonstriktion, bei einer Obstruktion der linksatrialen Ausstrombahn zu einer systemische Vasodilatation (als Folge des verringerten Vagustonus) bei unveränderter pulmonaler Hämodynamik (Heerdt 1990).

Muskulatur

Digoxin erhöht die Ca²⁺-induzierte Freisetzung von Ca²⁺-Ionen aus Vesikeln des kardialen sarkoplasmatischen Retikulums, nicht jedoch aus dem sarkoplasmatischen Retikulum der Skelettmuskulatur (McGarry 1993).

Gastrointestinaltrakt

Die Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt gehören zu den unerwünschten Wirkungen. Eine Erregung der glatten Muskulatur und Hemmung der aktiven Na⁺- und Wasserresorption kann schmerzhafte Diarrhoe zur Folge haben. Nach oraler Administration kann eine lokale Irritation der Magenmukosa zu Erbrechen führen. Zusätzlich kann das Erbrechen jedoch auch zentral ausgelöst werden sowohl durch Wirkung der Digitalisglykoside auf die Chemorezeptor-Triggerzone als auch durch Wirkung auf das medulläre Brechzentrum (Adams 1995b).

Vergleich der Digitalisglykoside

Eine Indikation für Digoxin besteht bei Vorhoftachykardien (Kraft 1990; Tilley 1997), Vorhofextrasystolen, Vorhofflattern und -flimmern, ventrikulären Extrasystolen bei Herzinsuffizienz, Kammertachykardie bei Stauungsinsuffizienz (Tilley 1997), Mitralklappeninsuffizenz und dilatativer Kardiomyopathie (Kraft 1990).

In gleicher Dosis führt Digoxin zu einer geringeren Zunahme der Kontraktilität als Digitoxin (Hamlin 1971; Runge 1986a) und besitzt im Vergleich zu Digitoxin eine größere anticholinerge Wirkung (Runge 1986a). Bei der Katze ist die Verwendung von Digitoxin aufgrund der langen Halbwertszeit nicht indiziert.

Digitoxin besitzt im Gegensatz zu Digoxin nur eine steroidale Hydroxylgruppe und ist somit weniger polar. Es wird nach oraler Verabreichung schnell und nahezu vollständig im Dünndarm resorbiert (Milne 1984). Bei Beta-Acetyldigoxin bzw. Beta-Methyldigoxin steigert die Acetylsubstitution bzw. die Methylierung die Lipophilie und damit die enterale Resorbierbarkeit (Ungemach 1994c).

Aufgrund der hohen Polarität werden Strophantusglykoside nur zu weniger als 10% aus dem Darm resorbiert, zusätzlich ist diese niedrige Resorptionsquote starken Schwankungen unterworfen. Strophantine werden nicht metabolisiert.

Wegen des schnellen Wirkungseintritts ist Strophantin bei akutem Herzversagen indiziert, es wird zur schnellen Einleitung einer Herzglykosidtherapie eingesetzt. Weniger geeignet sind Strophantine zur Therapie von Tachyarrhythmien, da sie im Vergleich zu den Digitalisglykosiden eine geringere bradykarde Wirkung besitzen (Ungemach 1994c).

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